Nascido em South Jamaica, Queens, Jackson iniciou no tráfico de drogas com onze anos, durante a epidemia do crack da década de 1980. Depois de deixar o tráfico de drogas para começar uma carreira no rap, ele foi baleado por nove tiros durante um incidente em 2000. Após o lançamento do álbum Guess Who's Back?, Jackson foi descoberto pelo rapper Eminem e assinou contrato com a Interscope Records. Com ajuda de Eminem e de Dr. Dre, que produziu o seu primeiro maior sucesso comercial, 50 Cent tornou-se um dos rappers com mais vendas no planeta. Em 2003, fundou a G-Unit Records, com seus parceiros do grupo G-Unit: Tony Yayo, Young Buck e Lloyd Banks. Ele também prosseguiu na carreira de ator, atuando no filme semi-autobiográfico Fique Rico ou Morra Tentando, em 2005 (diponivel para download aqui), A Volta dos Bravos, em 2006, As Duas Faces da Lei, em 2008; O Rei das Armas, em 2010, e em 2012, participou de um episódio do spin-off da série Bones, The Finder.
